Anak

Hiperbilirubinemia Neonatal

Pendahuluan

Penyakit hemolisis pada bayi baru lahir merupakan penyebab tersering dari kejadian neonatal jaundice. Meskipun demikian, pada bayi baru lahir tanpa bukti penyakit hemolisis juga bisa saja terjadi kejadian neonatal jaundice yang kebanyakan disebabkan oleh jalur metabolisme bilirubin yang belum matang pada bayi baru lahir.

Bilirubin diproduksi dari katabolisme hemoglobin dalam sistem retikuloendotelial (limpa, hati, dan sumsum tulang), yaitu pada bagian mikrosom dari sel retikulo endothelial. Hemoglobin dipecah menjadi heme dan globin. Bagian protein globin diuraikan menjadi asam amino-asam amino pembentuknya kemudian digunakan kembali. Besi akan dilepaskan dari heme kemudian memasuki depot besi yang juga dapat dipakai kembali. Sedangkan porfirinnya akan dikatabolisme dan menghasikan bilirubin.

Heme dari hemoglobin memiliki cincin tetrapy-role yang dipecah oleh heme oksigenase menjadi biliverdin dan karbon monoksida dalam jumlah yang setara. Biliverdin kemudian akan diubah menjadi bilirubin oleh biliverdin reduktase. Satu gram hemoglobin akan menghasilkan 35 mg bilirubin. Produksi bilirubin pada bayi baru lahir dibandingkan dengan orang dewasa adalah dua sampai tiga kali lipat lebih banyak. Hal ini disebabkan oleh peningkatan massa sel darah merah (hematokrit lebih tinggi) dan masa hidup sel darah merah yang singkat (70 – 90 hari) pada bayi baru lahir.

Bilirubin yang diproduksi setelah katabolisme hemoglobin masih merupakan bilirubin yang larut lemak dan tidak terkonjugasi. Bilirubin tidak terkonjugasi (indirek) bersifat toksik terhadap sistem saraf pusat dan tidak larut dalam air, sehingga ekskresinya lebih terbatas. Bilirubin tidak terkonjugasi hanya sedikit terdapat dalam plasma dan akan berikatan dengan albumin (pada situs ikatan yang spesifik untuk bilirubin yang terdapat di albumin). Apabila situs ikatan antara albumin dan bilirubin menjadi jenuh atau terdapat komponen kompetitif yang berikatan di situs tersebut menggantikan ikatan dengan bilirubin maka bilirubin menjadi bebas dan bisa masuk ke sistem saraf pusat. Komponen yang merupakan kompetitif terhadap situs ikatan bilirubin dengan albumin antara lain asam lemak bebas dan obat – obatan seperti sulfisoxazole.

Bilirubin indirek yang berikatan dengan albumin tersebut kemudian akan dibawa ke liver, lalu bilirubin akan terpisah dari albumin di dalam hepatosit dan berikatan dengan ligandin (protein sitoplasmik liver “Y”. Bilirubin kemudian mengalami konjugsi menjadi bentuk yang lebih polar sehingga lebih mudah diekskresi ke dalam empedu dengan penambahan 2 molekul asam glukoronat. Proses ini dikatalisis oleh enzim diglukoroniltransferase dan menghasilkan bilirubin diglukoronida. Konjugasi di hepatik menyebabkan produksi bilirubin diglukuronida, yang larut dalam air dan bisa diekskresi oleh renal dan sistem bilier. Konsentrasi dari ligandin dan enzim glukoronosiltransferase pada bayi beru lahir lebih rendah dibandingkan orang dewasa.

Bilirubin yang sudah terkonjugasi akan disekresi kedalam empedu melalui mekanisme pangangkutan yang aktif. Bilirubin terkonjugasi (direk) diekskresi melalui empedu ke dalam usus halus dan dieliminasi dalam feses. Beberapa bilirubin bisa mengalami hidrolisis lagi menjadi fraksi tidak terkonjugasi oleh enzim intestinal glukuronidase dan diabsorbsi lagi (resirkulasi enterohepatik). Bakteri di usus bayi baru lahir membatasi penyerapan kembali bilirubin dan merubah bilirubin menjadi urobilinogen dan stercobilinogen yang diekskresi lewat urin dan feses. Urobilinogen tidak berwarna, sebagian kecil akan diabsorpsi dan diekskresikan kembali lewat hati mengalami siklus urobilinogen enterohepatik, sedangkan sebagian besar urobilinogen dan sterkobilinogen dirubah oleh flora normal kolon menjadi urobilin atau sterkobilin yang berwarna kuning dan diekskresikan melalui feses. Warna feses yang berubah menjaadi lebih gelap ketika dibiarkan udara disebabkan oksidasi urobilinogen yang tersisa menjadi urobilin. Pasase mekonium yang terlambat, dimana mekonium mengandung bilirubin, juga dapat menyebabkan resirkulasi enterohepatik dari bilirubin.

Bilirubin diproduksi dalam in utero oleh fetus normal dan oleh fetus yang terkena penyakit eritroblastosis fetalis. Bilirubin tidak terkonjugasi dari fetal ditransfer melalui plasenta dan menjadi terkonjugasi oleh enzim hepatik maternal. Plasenta bersifat tidak permeable terhadap bilirubin terkonjugasi.

Etiologi

Hiperbilirubinemia oleh Bilirubin Indirek (Tidak Terkonjugasi)

Jaundice fisiologis merupakan penyebab hiperbilirubinemia yang umum terjadi pada bayi baru lahir. Diagnosis ini merupakan diagnosis eksklusional apabila melalui evaluasi tidak terbukti ada penyebab lain yang lebih serius seperti hemolisis, infeksi dan penyakit metabolik. Kejadian ini adalah hasil dari berbagai faktor yang masih merupakan karakteristik normal dari bayi baru lahir ; peningkatan produksi bilirubin disebabkan massa sel darah merah yang meningkat dan waktu hidup sel darah merah yang singkat pada bayi baru lahir. Kejadian ini biasa ditemukan pada keturunan asia dan yunani.

Pola klinis dari jaundice fisiologis pada bayi yang lahir cukup bulan adalah level puncak bilirubin indirek yang tidak lebih dari 12 mg/dL pada 3 hari pertama kehidupan. Pada bayi prematur, level puncak adalah 15 mg/dL dan muncul pada hari ke-5. Level puncak bilirubin indirek pada jaundice fisiologis di bayi yang menyusu ASI bisa lebih tinggi dibanding yang menyusu susu formula (15 to 17 mg/dL versus 12 mg/dL).

Jaundice dikatakan tidak fisiologis atau patologis jika secara klinis terbukti muncul pada hari pertama kehidupan ; jika level bilirubin meningkat lebih dari 0.5 mg/dL/jam ; jika level puncak bilirubin lebih dari 13 mg/dL di bayi cukup bulan ; jika fraksi bilirubin direk lebih dari 1.5 mg/dL ; serta bila ditemukan hepatosplenomegali dan anemia.

Sindrom Crigler-Najjar merupakan kondisi serius yang jarang terjadi. Pada sindrom ini terjadi defisiensi glukuronosiltransferase secara permanen dan menyebabkan hiperbilirubinemia indirek yang berat.

Jaundice ASI bisa dihubungkan dengan hiperbilirubinemia tidak terkonjugasi tanpa bukti hemolisis pada minggu pertama atau kedua kehidupan. Level bilirubin jarang meningkat hingga lebih dari 20 mg/dL. Interupsi menyusu ASI untuk 1 – 2 hari menyebabkan penurunan cepat level bilirubin, dimana tidak secara signifikan meningkat setelah menyusu ASI dilanjutkan. ASI bisa mengandung inhibitor dari konjugasi bilirubin atau meningkatkan resirkulasi enterohepatik karena mengandung glukuronidase.

Jaundice pada hari pertama kehidupan selalu patologis. Butuh perhatian dan penanganan segera. Onset awal merupakan hasil dari hemolisis, perdarahan internal atau infeksi. Infeksi juga berhubungan dengan terbentuknya bilirubin direk yang disebabkan oleh infeksi congenital perinatal atau sepsis bakteri.

Bukti fisik dari jaundice terlihat bila level bilirubin mencapai 5 – 10 mg/dL. Ketika jaundice terlihat, harus dilakukan pemeriksaan laboratorium untuk melihat kadar bilirubin darah. Level bilirubin lebih dari 5 mg/dL pada hari pertama kehidupan atau lebih dari 13 mg/dL di hari-hari setelahnya pada bayi lahir cukup bulan haru dievaluasi secara lengkap.

Apabila tidak terdapat bukti hemolisis atau infeksi maka diagnosis biasanya adalah jaundice fisiologis atau karena ASI. Jaundice yang muncul setelah usia 2 minggu adalah patologis dan mengindikasikan hiperbilirubinemia direk.

Hiperbilirubinemia oleh Bilirubin Direk (Terkonjugasi)

Hiperbilirubinemia direk (didefinisikan sebagai level bilirubin direk > 2 mg/dL atau 20 % bilirubin total) tidak pernah fisiologis dan harus dievaluasi. Bilirubin direk tidak bersifat toksik terhadap saraf bayi namun mengindikasikan penyakit penyebab yang serius sebagai latar belakang kejadian tersebut, seperti kolestasis atau kerusakan hepatoselular. Evaluasi diagnostik pada pasien dengan hiperbilirubinemia direk melibatkan determinasi level enzim – enzim liver, kultur virus dan bakteri, tes skrining metabolik, USG hepar, tes klorida keringat dan terkadang biopsi liver.

Apabila terdapat feses dempul (putih-keabuan) dengan jaundice setelah minggu ke-2 kehidupan maka sangat mingkin dicurigai adanya atresia bilier. Penanganan dari kasus hiperbilirubinemia direk tergantung dari penyakit yang melatarbelakanginya. Penyakit – penyakit tersebut biasanya tidak merespon terhadap fototerapi atau transfusi tukar.

Kernikterus (Ensefalopati Bilirubin)

Disebabkan oleh fraksi bilirubin indirek yang tidak terkonjugasi dan larut lemak, yang toksik terhadap sistem saraf pusat bayi, terutama bila kadarnya tinggi dan melebihi kapasitas ikatan dengan albumin. Kernikterus akan terjadi bila bilirubin indirek terdeposisi di dalam sel otak dan mengganggu fungsi dan metabolisme neuronal, terutama di ganglia basal. Bilirubin indirek bisa melewati blood-brain barrier karena larut dalam lemak.

Kernikterus biasanya terjadi apabila level bilirubin sangat tinggi untuk usia gestasional pasien. Biasanya tidak terjadi pada bayi cukup bulan apabila level bilirubin kurang dari 20 – 25 mg/dL. Insidensi kernikterus meningkat bila level bilirubin serum meningkat sampai lebih dari 25 mg/dL.

Pada keadaan sepsis, meningitis, hemolisis, asfiksia, hipoksia, hipotermia, hipoglikemia, dan prematuritas kernikterus bisa terjadi pada level bilirubin < 20 mg/dL.

Faktor resiko lain terjadinya kernikterus pada bayi cukup bulan adalah hemolisis, jaundice pada 24 jam pertama kehidupan, dan diagnosis hiperbilirubinemia yang terlambat. Kernikterus berkembang di bayi yang imatur secara ekstrim dan BBL < 1000g pada level < 10 mg/dL karena blood-brain barrier akan lebih permeable pada prematuritas.

Manifestasi klinis awal dari kernikterus adalah letargi, hipotonia, iritabilitas, respon Moro yang buruk, dan malas minum. Tangisan tinggi dan emesis juga bisa muncul. Tanda awal ini biasanya disadari stelah 4 hari pertama kehidupan. Tanda lanjutan antara lain fontanel menonjol, opistotonus, perdarahan pulmoner, demam, hipertonisitas, paralisis lirikan mata ke atas dan kejang. Bayi dengan kernikterus berat biasanya mati pada periode neonatal. Pada bayi yang bertahan hidup, spastisitas akan kembali normal, namun dapat terdapat gejala sisa seperti tuli saraf, choreoathetoid cerebral palsy, retardasi mental, displasis enamel dan diskolorisasi gigi.

Kernikterus dapat dicegah dengan mencegah level bilirubin indirek yang tinggi dan mencegah kondisi – kondisi atau obat yang mengganggu ikatan bilirubin dengan albumin.

Terapi Pada Hiperbilirubinemia Indirek

Fototerapi merupakan metode yang aman dan efektif untuk menurunkan level bilirubin indirek, terutama bila dimulai sebelum serum bilirubin meningkat sampai dengan level yang berhubungand engan kejadian kernikterus. Pada bayi cukup bulan fototerapi dimulai ketika level bilirubin indirek diantara 16 dan 18 mg/dL. Pada bayi pematur fototerapi dimulai pada level bilirubin yang lebih rendah untuk mencegah peningkatan level bilirubin yang sampai membutuhkan transfusi tukar.

Cahaya biru dan putih merupakan cahaya yang efektif untuk menurunkan level bilirubin. Dibawah efek lampu fototerapi dengan iradiansi maksimal 425 sampai 475 nm, bilirubin akan dirubah menjadi isomer yang larut air dan mudah diekskresi. Bilirubin tidak terkonjugasi (IX) terdapat dalam konfigurasi 4Z, 15Z. Fototerapi menyebabkan reaksi fotokimia membentuk isomer yang lebih larut air, yaitu 4Z, 15E bilirubin IX. Isomer ini bisa dengan mudah diekskresi.

Reaksi fotokimia lain menyebabkan produksi dari lumirubin, isomer yang lebih larut air dibandingkan isomer – isomer yang disebutkan sebelumnya, yang tidak secara spontan kembali menjadi bilirubin tak terkonjugasi dan bisa diekskresi lewat urin.

Komplikasi dari fototerapi antara lain meningkatnya IWL (insensible water loss), diare, dan dehidrasi. Masalah tambahan lain adalah rash macular-papular merah pada kulit, letargi, masking dari sianosis, obstruksi nasal melalui eye pads dan potensi kerusakan retina.

Bayi dengan penyakit hemolisis ringan bisa diterapi secara sukses dengan fototerapi, namun perawatan selanjutnya tetap harus memperhatikan kemungkinan timbulnya anemia dari hemolisis yang masih berlangsung.

Transfusi tukar biasanya dilakukan pada bayi dengan level bilirubin indirek yang tinggi dan berbahaya hingga beresiko untuk terjadi kernikterus. Level 20 mg/dL merupakan “angka tukar” untuk bayi dengan hemolisis yang berat badannya > 2000g. Bayi asimtomatik dengan jaundice fisiologis atau ASI tidak membutuhkan transfusi tukar kecuali bila level bilirubin indireknya > 25 mg/dL.

Level bilirubin indirek yang bisa untuk ditransfusi tukar pada bayi  – bayi lain diestimasi berdasarkan penghitungan 10% dari berat lahir bayi dalam gram ; contoh : level pada bayi 1500g akan menjadi 15 mg/dL.

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s